對二甲苯是一種重要的化工原料，廣泛用于染料、塑料、藥物及農(nóng)藥的合成。在本研究中，選擇對二甲苯（p-二甲苯）作為模型底物，以優(yōu)化硝化反應(yīng)條件。
圖2 連續(xù)流反應(yīng)器裝置及條件優(yōu)化
混酸制備：將98%濃硫酸用水稀釋至所需濃度后，與97%濃硝酸按特定摩爾比混合，制備硝化所需的混酸溶液。
底物選擇：以p-二甲苯作為硝化反應(yīng)的模型底物。
反應(yīng)器配置：混酸和底物通過進(jìn)料口分別進(jìn)入連續(xù)流微反應(yīng)器（康寧AFR實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器，配備2.7 mL微反應(yīng)器模塊），實(shí)現(xiàn)高效的硝化反應(yīng)（圖2）。
產(chǎn)物分析：有機(jī)相從反應(yīng)混合物中分離后，采用氣相色譜對產(chǎn)物進(jìn)行定量和定性分析，以評估反應(yīng)效果。
圖3 連續(xù)流硝化反應(yīng)的優(yōu)化研究
作者針對該工藝進(jìn)行了系統(tǒng)研究，重點(diǎn)考察了反應(yīng)溫度、硫酸/硝酸摩爾比、硫酸濃度及硝酸與p-二甲苯摩爾比等關(guān)鍵參數(shù)。最終確定的最優(yōu)工藝條件如下：
反應(yīng)條件：在60°C、硫酸與硝酸摩爾比為1.6、硫酸濃度為70%、硝酸與p-二甲苯摩爾比為4.4的條件下，底物實(shí)現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化。
優(yōu)化結(jié)果：在上述優(yōu)化條件下，當(dāng)?shù)孜锪魉贋?g/min、混酸流速為12g/min時(shí)，p-二甲苯的單硝基化產(chǎn)率達(dá)到94.0%，且反應(yīng)停留時(shí)間僅為19秒。
為評估該硝化方法的廣泛適用性，作者將反應(yīng)條件擴(kuò)展至結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的合成，并取得了顯著成果（見表1）。
表1 結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物合成
對位二甲苯硝基衍生物：該化合物是核黃素（維生素B2）和除草劑Dymron等重要化合物的關(guān)鍵前體。采用該硝化方法合成，產(chǎn)率高達(dá)96.1%，反應(yīng)停留時(shí)間僅為19秒（表1，條目1）。
硝基氯苯：作為偶氮染料和除草劑（如阿拉克氯）的重要中間體，采用相同工藝，在21秒的停留時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了99.4%的高產(chǎn)率（表1，條目2）。
硝基甲苯：廣泛應(yīng)用于染料和炸藥合成的化學(xué)中間體，通過該方法在僅17秒的停留時(shí)間內(nèi)獲得，產(chǎn)率達(dá)到98.1%（表1，條目3）。
厄洛替尼關(guān)鍵中間體5b的連續(xù)流合成
為進(jìn)一步驗(yàn)證該硝化方法的適用性，作者成功合成了化合物5b，這是一種用于合成厄洛替尼（針對非小細(xì)胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治療藥物）的關(guān)鍵中間體（見圖4）。
圖4厄洛替尼關(guān)鍵中間體5b的連續(xù)流合成
在優(yōu)化條件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作為溶劑，底物實(shí)現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化，順利合成了5b。該反應(yīng)停留時(shí)間為65秒，產(chǎn)品產(chǎn)率達(dá)到99.3%，且產(chǎn)品輸出速率為34 g/h，展現(xiàn)了該方法在醫(yī)藥合成領(lǐng)域的高效性和可靠性。
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