1-芳基-1,3-二醇是制藥工業(yè)的重要合成砌塊。它們是多種藥物合成的關(guān)鍵中間體，包括依折麥布（治療高血膽固醇）、達(dá)泊西汀（早泄）、托莫西汀（注意力缺陷多動障礙）和度洛西汀（重度抑郁和焦慮障礙）

圖1. 1-芳基-1,3-二醇合成的相關(guān)藥物

目前的合成1-芳基-1,3-二醇是使用有機(jī)催化對映選擇性反應(yīng)來獲得。Antilla及其同事報(bào)道了一種使用2,4,6-三異丙基衍生的CPA（稱為TRIP13）的烯丙基硼化醛的高對映選擇性方法。

圖2. TRIP及PS-TRIP結(jié)構(gòu)

幾年后，負(fù)載催化劑（PS-TRIP）作為一種高度可回收的有機(jī)催化劑成功地應(yīng)用于對映選擇性烯丙基硼化反應(yīng)。

與傳統(tǒng)的間歇式工藝相比，全流程連續(xù)工藝具有更高的生產(chǎn)率、更易于放大和減少浪費(fèi)，對于多步合成光學(xué)活性靶標(biāo)特別有用。

歐洲著名連續(xù)專家，奧地利Graz 大學(xué) C. Oliver Kappe 教授團(tuán)隊(duì)基于之前在手性 API 及其高級中間體的流動合成方面的工作成效，將 PS-TRIP 催化的不對稱烯丙基硼化與所得手性烯烴的選擇性環(huán)氧化合并，為光學(xué)活性 1,3-二醇開辟一個(gè)簡單有效的方法。

Kappe團(tuán)隊(duì)從易得的非手性醛出發(fā)，制備富含對映體的環(huán)氧醇5，然后可以很容易地將其轉(zhuǎn)化為所需的手性二醇1。

圖3. 非手性醛制備手性二醇

作者精心選擇反應(yīng)條件，通過工藝優(yōu)化，消除了任何色譜純化的需要，便于大規(guī)模合成。

作者使用苯甲醛2a和烯丙基硼酸酯3的溶液，使用泵以每個(gè)100 μL/min的流速，進(jìn)入含有0.8 g負(fù)載催化劑的填充床反應(yīng)器混合反應(yīng)，停留的時(shí)間約為 ∼15 分鐘。

圖4. 不對稱烯丙基硼酸酯化活性的探索

最終選擇以R-雙-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚（1）為催化劑，用二氯甲烷作為溶劑進(jìn)行連續(xù)合成研究。

作者優(yōu)化了溶劑以及底物的濃度，目的是使整個(gè)過程更加環(huán)保，最終作者使用0.15 M的底物濃度的甲苯溶劑中，以97%的收率和90% ee值獲得烯烴4a。

作者探索了隨后環(huán)氧化的各種策略：

2.1 間歇條件篩選

表1. 環(huán)氧化釜式研究

• 過氧化氫作為氧化劑導(dǎo)致所需的手性醇（5a）過氧化為相應(yīng)的酮6a，（entry 1）；

• 二甲基二環(huán)氧乙烷（DMDO），由丙酮和Oxone（2KHSO5· KHSO4·K2SO4）在緩沖水溶液中顯示出高轉(zhuǎn)化率和選擇性（entry 2），但涉及與甲苯的混溶性問題；

• 為了避免可能影響流動反應(yīng)性的溶解度問題，作者評估了有機(jī)過酸。市售的過氧乙酸（PAA）溶液顯示出高選擇性，但轉(zhuǎn)化率低（entry 3和4）。

• Kappe團(tuán)隊(duì)最終選擇了間氯苯甲酸（mCPBA）作為環(huán)氧化劑。在4.0當(dāng)量的mCPBA存在下，實(shí)現(xiàn)了出色的轉(zhuǎn)化和選擇性環(huán)氧化，使其成為進(jìn)一步開發(fā)的氧化劑（entry 5−7）。

2.2 連續(xù)流研究

作者使用簡單的盤管反應(yīng)器將mCPBA選擇性環(huán)氧化轉(zhuǎn)移到連續(xù)流中，確保在85°C下停留時(shí)間∼10 min內(nèi)轉(zhuǎn)化率為≥90%（詳見表S2）。實(shí)現(xiàn)不對稱烯丙基硼化和環(huán)氧化連續(xù)合成，獲得高效、穩(wěn)定的手性化合物。

表2. 連續(xù)流研究結(jié)果

經(jīng)過逐步優(yōu)化，結(jié)果顯示：

• 將PS-TRIP催化的苯甲醛（2a）的不對稱烯丙基硼化反應(yīng)和隨后的環(huán)氧化在伸縮流序列中相結(jié)合，以獲得環(huán)氧醇(5a)；

• 在填充床反應(yīng)器的下游，mCPBA進(jìn)料起著雙重作用；

• 除了作為環(huán)氧化劑外，它還淬滅任何未反應(yīng)的烯丙基頻哪醇酯，從而防止在未完成烯丙基硼化的情況下發(fā)生外消旋背景反應(yīng)；

• 在反應(yīng)器的出口，作者將反應(yīng)器的出口引導(dǎo)到攪拌后的 Na2S2O5 溶液中以安全地淬滅任何多余的氧化劑；

• 所得的產(chǎn)物不需要任何色譜純化，只需要簡單的酸/堿萃取就可以獲得足夠純度的手性化合物。

在最優(yōu)條件下，作者進(jìn)行了7個(gè)小時(shí)的穩(wěn)定運(yùn)行，并且根據(jù)每小時(shí)的反應(yīng)液樣品采集和分析作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化率或?qū)τ尺x擇性沒有降低。

2.3 全連續(xù)合成的反應(yīng)底物拓展

在上述研究的基礎(chǔ)上，作者進(jìn)行了底物拓展研究。

圖5. 全連續(xù)合成的反應(yīng)底物拓展

• 作者嘗試分別使用4-氟苯甲醛和2-噻吩甲醛作為底物的全連續(xù)合成依折麥布和度洛西汀的潛在前體;

•  在與合成3a相同的條件下，醛2b在連續(xù)穩(wěn)定3小時(shí)運(yùn)行，分別以90%產(chǎn)率和92%ee獲得環(huán)氧醇5b，以及99%產(chǎn)率和66%ee的烯烴4c。

為了說明環(huán)氧化物 5 在合成 1-芳基-1,3-二醇 1 中的適用性，作者還在酸性介質(zhì)中對環(huán)氧化物 5a 進(jìn)行了開環(huán)，從而高產(chǎn)率的獲得了二醇 1的前體三醇 7a（圖6）。

圖6. 作者還在酸性介質(zhì)中對環(huán)氧化物 5a 進(jìn)行了開環(huán)

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

• 作者開發(fā)了一種全流程連續(xù)流動工藝，使用固定化CPA催化對映選擇性烯丙基硼化作為關(guān)鍵步驟，然后使用mCPBA選擇性烯烴環(huán)氧化，無過渡金屬催化方法，以高收率和對映體控制的方式獲得三醇 7 和二醇 1；

• 與傳統(tǒng)的間歇式工藝相比，全流程連續(xù)工藝具有更高的生產(chǎn)率、更易于放大和減少浪費(fèi)；

• 該工藝全流程連續(xù)流動工藝能夠穩(wěn)定運(yùn)行，無需任何色譜純化即可獲得了手性環(huán)氧化物5；

• 與早期方法相比，該連續(xù)流工藝的累積停留時(shí)間為<30分鐘，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于釜式生產(chǎn)過程，大大提高了生產(chǎn)效率。